Au cours du XVIIe siècle, trois catastrophes frappent les Génois : la faillite de la couronne d’Espagne (1622), à laquelle de nombreuses familles sont liées par de forts intérêts économiques ; l’épidémie de peste (1656), qui tuera les deux tiers de la population ; le bombardement français (1684). La petite République, prise en étau entre les grandes monarchies continentales, tire parti des conflits entre celles-ci en conservant un pouvoir financier considérable et en réagissant à l’adversité : elle affirme fièrement ses prérogatives en proclamant Marie reine de Gênes ; elle construit le nouveau quai, ouvrage grandiose pour l’époque ; elle repousse la tentative d’invasion française qui suit le bombardement ; elle résiste aux tentatives d’annexion des Savoie. La perte de la Corse est toutefois le signe d’une résistance vouée à l’échec. La fin politique de la République avec les guerres napoléoniennes et l’annexion ultérieure au royaume de Sardaigne, si elle marque la fin d’une époque, marque également un nouveau départ : celui de Gênes, port et industrie du nouvel État national.